“生下一个非常健康的孩子后，产妇可能在72小时之内，一下子出现溶血症状，尿就变成酱油色了，发生严重的肾衰竭。”
北京大学肾脏病研究所所长赵明辉近日在接受第一财经采访时，提及了上述这种罕见的妊娠相关的产后溶血尿毒综合征，属于非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）的一种。这类疾病进展很快，即便马上启动血浆置换，躲过了急性肾衰竭，也难以阻断肾损害进展。紧接着，患者需要透析治疗，但她们中的50%~70%仍有可能在几年后走向尿毒症。
换血之所以无法根治这一疾病，是因为没有找到病因——直到科学界发现aHUS与补体的异常活化相关，而感染和妊娠就是aHUS常见的发病诱因。2022年，曾被吉尼斯评为“世界上最昂贵的药物”、治疗aHUS的C5补体抑制剂依库珠单抗（Soliris）正式在国内商业化，并于一年后参与国家医保谈判，由原本19000元/支的价格调整为2518元/支。
“通过抗补体治疗，我们在早期治疗中可以看到非常明确的疗效。有望把患病产妇中50%变成尿毒症的可能性停下来。”赵明辉说。
aHUS只是众多补体介导的疾病之一。有研究显示，由补体介导的疾病不少于100种。面对广阔的未满足临床需求，一众国内外头部创新药企纷纷押注补体药物赛道，药物研发逐渐从aHUS、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、全身型重症肌无力（gMG）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等罕见疾病领域，扩展至糖尿病肾病、神经退行性疾病等常见病领域，数款补体靶向药物已在全球多国获批上市。
然而，与欧美等国相比，我国补体药物的研发、应用和适应证拓展的步伐稍显滞后。迄今仅有依库珠单抗一款药物的三种适应证进入医保目录，还有不少患者面临高昂的治疗成本、超适应证用药等问题。
近日，国家医保局公布2024年医保目录调整通过形式审查的申报药品名单——目录外249个，目录内196个，涉及罕见病用药约40款。作为创新药研发的热门领域，补体新药是否进入下半年“国谈”备受关注。其中，依库珠单抗于去年年底获批，用于治疗NMOSD的新适应证出现在此份名单之中，而另一款今年2月在中国实现“创新药全球首发上市”、用于治疗PNH的补体新药可伐利单抗，却并未现身名单之中。
补体治疗走向2.0时代
免疫系统是身体的“卫士”，用于抵御外来病原体并与体内变异细胞做斗争，维持人体内环境的健康。抗体和补体是免疫系统中最主要的蛋白质。
“补体是一类非常重要的免疫相关蛋白质，它可以在疾病最早期，比如细菌和病毒侵入人体之后，立即激活以杀死细菌和病毒，也可以在抗体激活后，通过不同途径对补体再激活。”复旦大学附属中山医院肾内科主任丁小强对第一财经介绍说。
但当补体被异常激活时，亦可造成自身损伤，导致疾病。
赵明辉举例说，补体就像是保家卫国的士兵，但当免疫系统发生“战争”的时候，补体“开枪”有可能既“打到了敌人”又“伤及友军”，这时候就需要阻断它。“补体抑制剂的出现，就是将开完火后收不住火的补体给劝回来。补体始终处于进攻状态，是件很麻烦的事。”
2007年，首款C5补体抑制剂获美国FDA批准上市，该药逐渐从血液科罕见病适应证拓展至肾科乃至神经科。
但这款上市近20年的“老药”在中国的上市应用，却经历了一番波折。
北京协和医院血液内科主任医师韩冰告诉第一财经，在海外上市11年后，依库珠单抗作为临床急需品种，于2018年通过加速审批通道获得中国的附条件批准。但该药的研发公司Alexion最终因为种种原因，放弃了中国市场，药品未能实现商业化。2020年，阿斯利康收购Alexion获得了依库珠单抗和另一款长效补体C5抑制剂。又过了两年，中国患者才用上这款药。
“它真正进入中国的前提就是降价，降到了50万元一年。今年1月进入国家医保目录后，现在是不到30万的年治疗费用。补体抑制剂往往需要终身使用，降价后，更多患者能够接受药物治疗了。”韩冰说。
去年10月，国家药品监督管理局批准依库珠单抗用于治疗抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的NMOSD成人患者。目前，这一新增适应证已通过今年医保谈判的形式审查。
事实上，在丁小强看来，补体作为发病的一种机制，引起的不是某一个病，而是非常多的病，所以和补体相关的罕见病数量非常多。可以针对补体进行治疗，也有比较多的药物，这些药物在罕见病治疗里取得比较好或非常好的效果。
赵明辉指出，补体靶向治疗已进入2.0阶段，补体抑制剂从过去针对罕见病，以单一靶点、静脉注射、短效抑制为特征；到如今，补体治疗覆盖至多种常见病，新药研发指向不同靶点，并出现了皮下注射、口服等给药方式，药物半衰期也逐渐延长，长效抑制剂出现。
“在此背景下，患者用药周期得以延长，用药场景可以从住院转为门诊。但目前国内还缺少此类上市补体药物。与欧美相比，我国补体单抗产品的上市和使用情况还有一定差距。”赵明辉说。
据统计，截至去年2月，全球已有8款补体抑制剂获批上市。今年2月，可伐利单抗在中国首次获批上市，用于未接受过补体抑制剂治疗的PNH成人和青少年（≥12岁）患者，可实现每月1次的皮下注射给药，但该药未出现在下半年医保谈判的“形式审查名单”中。
此外，尽管补体药物可治疗应用众多，但适应证拓展步伐仍较为缓慢，国内获批和“纳保”适应证更为有限，补体抑制剂在临床实践中，可能存在超适应证用药、患者治疗成本高的问题。
“在血液科有不少疾病可以使用补体抑制剂，但其中有一些是不得已情况下的超适应证用药。这些应用在临床上已经证实有效，但如果想扩大药物适应证，需要进行大规模临床试验。”韩冰表示，除了PNH之外，在很多疾病治疗中都可以使用补体抑制剂，比如一些补体介导所致的溶血性贫血，又如一些因为造血干细胞移植或者药物治疗所致的TMA（血栓性微血管病）。
赵明辉认为，补体相关疾病可以分为三个层级，第一层级是纯补体疾病，如PNH、aHUS；第二层级是补体加重了病情，且原来治疗方式“不太灵”，加上补体抑制剂患者存在显著受益的可能，如重症肌无力、渐冻症等神经退行性疾病；第三层级是糖尿病等重大慢病。糖尿病是高血糖代谢出了问题，但补体在其中充当“打手”，介导引起炎症。
“现在，国家（医保）出钱重点解决第一层级和部分第二层级的患者治疗问题。但如果后续补体抑制剂价格足够低了，在很多重大慢病领域都有较大的应用前景。比如，让一个糖尿病病人的透析时间从五年变为十年，以延长他们的生存期。”赵明辉提出上述设想。
堵点何在
尽管前景广阔，但补体抑制剂的临床应用和新药研发还存在诸多挑战。
“补体抑制剂已经验证在MG和NMOSD上有明确疗效，但也不能夸大说所有的病都能进行补体抑制剂适应证拓展，这是不可能的。”中山大学附属第三医院副院长邱伟对第一财经表示，如何为补体靶向治疗挑选适用人群，仍有很长的一段路要走。
与此同时，已上市的补体抑制剂在临床实践中，也显现出一些应用挑战。
“补体抑制剂在一些补体介导的罕见病治疗中效果明确，但我们还是要进行长期研究明确补体抑制剂可能带来的影响。患者需要补体去干‘清道夫’的活，并确保人体不受感染，这就需要补体药物找到一个精准的支流，进行阻断，而不是将整个长江都拦断了。根据不同的患者情况，我们需要采用不同的治疗方式，而不是一刀切。”赵明辉说。
靶向补体治疗的规范性诊疗和不良反应监测亦存在难点。
由于补体靶向治疗的药物近年来才逐步应用于临床，临床医生对该类药物的认识较少。要想安全、规范用药，还需要先完成医生教育，甚至扭转一些医学界的“旧观念”。
韩冰介绍说，为了预防感染风险，使用补体抑制剂前需要先注射疫苗，以防止阻断补体活化共同途径造成的荚膜菌感染风险，比如脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、流血嗜血杆菌等感染。但以脑膜炎双球菌疫苗为例，中国尚未引入四价苗，且当前二价苗的使用说明书未更新，将肾病、有血尿症状作为接种禁忌症，事实上PNH伴随这些症状急需接种，“这就是一个悖论”。
另一方面，使用补体抑制剂之后，有些患者依然可能出现药物突破性溶血，这就需要通过监测相应免疫指标，及时提高药物剂量，缩短用药间隔，或者使用一些其他的药物进行改善。
“任何药物都存在副作用、安全性的问题。尤其像此类需要终身使用的药物。”韩冰说。
对于患者而言，这种长期、终身的给药方式还面临一层挑战，即能否持续性地获得可负担的药物。
天津医科大学总医院副院长、血液病中心主任付蓉告诉记者，该科室红细胞相关疾病病人中（包括PNH），外地占比达到百分之五六十以上。“因为我们医院很早形成诊疗规范，医院内部还有试点科室进行PNH可视化提示，加上药物落地比较早，所以不少外地患者不定期坐飞机来到我们医院输液。尽管我们采取日间病房的形式，患者无需住院，输一天就可以回去，但频繁往返也会带来不小的开支。”
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