丁丁第一次发病是在两岁的时候。那一次突发酸中毒，伤及丁丁大脑中枢，使他在经历两年康复治疗后至今无法下床走路。在此之前，丁丁能唱歌，会跳舞，与正常孩子别无二致。
“（他）确诊太迟了。”在近日举办的罕见遗传代谢病中韩医患交流会期间，中国患者代表刘英娜分享了这个案例。
她告诉第一财经记者，丁丁所患疾病叫做甲基丙二酸血症（MMA），是一种有机酸代谢病。理论上，这种疾病患者若出生后进行新生儿遗传代谢病的串联质谱筛查可立即发现。但据患者组织统计，仅约37.45%的患者在新生儿筛查中被发现。“如果早诊断，丁丁的遭遇原本可以避免。”
9月12日是中国预防出生缺陷日。据相关研究，在中国罕见疾病中，80%为遗传病，其中35%在1岁前发病。国家卫健委最新数据显示，截至8月底，全国新生儿两种遗传代谢病（苯丙酮尿症PKU和先天性甲状腺功能低下CH）的筛查率达到98.7%。
但新生儿遗传代谢病远不止两种。近几十年，新的筛查技术的出现推动了新生儿筛查病种的扩展，目前通过“一滴血”已能检测出40~50种疾病，但由于各地新生儿筛查纳入病种数量不一，一些患儿可能因筛查空白而错失最佳干预时机，造成不可逆的终身损伤。
与此同时，为改善患儿的预后，减少死亡及残障，遗传代谢病患者需要长期合理的个体化饮食与营养管理，并定期做相关检测。而第一财经了解到，特医食品难寻、检测费高企、长期照护等问题，依然困扰着众多患儿家庭。
新筛率超过98%，但还有这些堵点
刘英娜也是一名MMA患儿的妈妈。2017年，她的女儿从出生到确诊共计花了140天。
“（女儿）四个半月后第二次代谢性酸中毒和高血氨，彼时抢救了3天，医生才意识到可能是代谢病，等到了发病后第六天，才最终确诊为单纯型MMA。”刘英娜说。
当发病后再接受治疗，患儿恢复情况很大程度上取决于其发病早晚和首次发病的严重程度——刘英娜的女儿发病时间较早，由于干预及时，目前虽然运动和神经有所受损，但仍能与同龄孩子一起上小学。
受访专家认为，在新生儿期发现遗传代谢疾病，是干预患儿病情的黄金时机。
上海新华医院遗传代谢病科主任邱文娟在患者长期随访中发现，发病后再就诊的患者，其残障发生的概率高于出生后就进行新生儿筛查早期诊断和治疗的患者。
“从2003年12月到2020年12月间，新华医院临床确诊为MMA并经基因检测为MMUT的患儿共365例。其中，152例是经新生儿筛查后发现，他们中智力正常比例高达50%，发育落后占比约30%；而临床发病的209例患儿中，智力正常比例仅15.3%，发育落后占45.9%，还有33%的死亡比例。”邱文娟告诉记者。
根据我国《母婴保健法》，逐步开展新生儿疾病筛查、婴儿多发病和常见病防治等医疗保健服务。《新生儿疾病筛查管理办法》则明确，全国新生儿疾病筛查病种包括CH、PKU等新生儿遗传代谢病和听力障碍。国家卫健委最新数据显示，新生儿遗传代谢病和听力障碍的筛查率都已经达到98%以上。
根据记者获得的一份权威统计，目前，将MMA等遗传代谢病的新生儿筛查纳入政策保障范畴的有北京、上海和浙江等超过60%的省市。
但多地新筛范围扩增发生于最近几年。此外，具体到不同省份，各地纳入免费筛查（包括医保、民政等）的遗传代谢病病种又存在差异。
根据《浙江省新生儿疾病筛查项目实施方案（2023年版）》，将原4种遗传代谢病筛查拓展到29种，新生儿疾病筛查纳入省基本公共卫生服务项目范畴。调整后的省级费用标准为328元/人，其中，遗传代谢病筛查268元/人。
今年5月，《上海市新生儿遗传代谢病筛查技术规范（2024版）》发布，将该市新生儿遗传代谢病筛查病种由4种增加至15种。上海新筛15种遗传代谢病费用为334元/人，此次增加的每人232元费用全部由医保生育医疗费补贴覆盖。
在北京，自2024年起新生儿遗传代谢性疾病筛查病种由3种扩增至12种，枫糖尿症、MMA、丙酸血症、原发性肉碱缺乏症等9种疾病纳入免费筛查范畴。
筛查疾病谱扩面与近年来串联质谱技术的普及有关。北京大学第一医院儿童医学中心副主任医师董慧对记者介绍说，串联质谱法一次能筛查出氨基酸代谢异常、脂肪酸代谢异常及有机酸血症等数十种遗传代谢病，实现“一滴血检测数十种疾病”，但各地能免费筛查的疾病数量有所不同。
“免费新筛项目比较有限，自费项目更全，具体得看新生儿家庭意愿。在不同地区，如果免费新筛的项目不同，检测物可能也存在数量上的差异。”某三级医院新生儿筛查中心医生告诉记者。
理论上，疾病筛查的优先级应该与疾病发生率有关。如果一地某种遗传代谢病发病率高，就应该考虑将该病种纳入新生儿筛查范畴。但事实上，新筛的扩面往往与当地经济实力、医疗卫生水平有关，这使得一些疾病高发区的患儿难以第一时间确诊。
2018年，由上海新华医院顾学范教授牵头的中国新生儿筛查专家组为配合《新生儿筛查技术规范》修改，在全国进行了串联质谱法新生儿多种遗传代谢病筛查的调查。筛查结果显示：患病率大于1/50万的有17种疾病，大于1/100万的有25种疾病，大于1/200万的有30种疾病，总患病率在1/3153。
其中患病率较高的前3种疾病是高苯丙氨酸血症、MMA和原发性肉碱缺乏症。
这些疾病发病率还存在地区性差异。以MMA为例，根据中国新生儿筛查专家组调研结果，河南和山东两地妇幼保健院筛查结果显示，MMA在当地患病率分别可达到1/4898和1/4468的高值；而在浙江和上海，参照浙江儿童医院和上海新华医院的筛查数据，MMA总患病率分别为1/45455和1/32421，显著低于河南、山东地区。
“但仍有一些疾病高发地区没有将这种遗传代谢病纳入政府保障的新生儿筛查中。”刘英娜说。
据其介绍，河南曾一度将MMA纳入新生儿筛查范畴，但今年又终止了这项筛查工作。
此外，记者了解到，一些地方在考虑纳入新筛的疾病种类时，会更优先考虑“可达到治愈效果的疾病”，比如先天性心脏病；而代谢类疾病则往往需要终身干预治疗，无法治愈。
那么，在多地新生儿筛查工作覆盖疾病种类有限的背景下，如何更早发现患者，给予营养补给，降低其发病后带来不可逆损失的可能？
“这需要联动多方力量。”病痛挑战基金会柠檬宝宝关爱行动项目负责人木子贞对记者介绍说，目前该基金会已在全国与10家医疗机构合作并落地罕见病综合服务中心，同时与山东、河北、河南等多个人口重点省份的筛查中心、综合性医院建立罕见病新筛诊疗网络。
“药奶”难寻、检测费高企
罹患遗传代谢疾病，对于新生儿家庭而言，往往意味着终身“作战”。在长期治疗中，药物干预只是其中一部分。
“孩子不发病的话，八成以上开支是花在特医食品上，治疗费用几乎花光年收入10万以内患儿家庭的全部年收入。”刘英娜说。
特医食品全称为特殊医学用途配方食品。虽然归类为“食品”，却是多种遗传代谢类疾病治疗中不可或缺的组成部分。如果不及时、足量使用，患儿可能会代谢紊乱，进而发病。
董慧介绍说，根据“12种串联质谱法诊断的常见遗传代谢病新生儿筛查的指标及诊疗原则”，高苯丙氨酸血症、MMA、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症I型、枫糖尿症等半数左右疾病，均需要长期食用特医食品。
然而，截至目前，在遗传代谢类罕见病种中，仅PKU所需特医食品在国内经市场监督管理部门注册后上市。对于特医食品，我国目前实施注册制管理。尽管原则上“特医食品必须在医生或临床营养师的指导下”食用，但没有拿到注册证的产品，患者无法在医院获得。
“近四年来，特医食品的监管趋严。由于国产特医食品没有‘持证’，它们无法进入医院销售，部分通过海淘或以固体饮料的身份在市场上流通。据我了解，近期也有一些国内企业筹备注册。但面对大量未满足需求，仍需有更多替代选择。”邱文娟说。
10月1日起，海南博鳌乐城先行区将获批引入境外已合法上市的特医食品。但多名患者和医生对记者表示，特医食品相当于患者家庭日常消耗品，患者需要每日足量使用，“一个月可能就用掉五罐”，成本较大。由于没有被医保覆盖，所以外地患者再额外负担车宿费，前往海南购买的意愿不强。电商和海淘仍是患者获得“药奶”的主要途径。
“特医食品之所以难买，是因为到了商业真空区。无论是生产厂商还是零售厂商都会顾虑需求基数少的问题。”阿里健康资深副总裁马立说。
为此，马立告诉记者，病痛挑战基金会、阿里巴巴公益、阿里健康公益联合发起“柠檬宝宝关爱行动”，提出了一种“以需定供”的模式，即先明确患者需求量，再联动特医食品生产企业保证产品稳定生产和跨境运输。
邱文娟表示，遗传代谢病患儿的个体化饮食和营养管理，需要先由医生和专业营养师拟订方案进行指导。同时，患者需要定期做相关检测，以监测疾病变化并进行个性化调整。
“在血常规、肝肾功能、心肌酶谱等常规检查之外，患者还需要定期做血串联质谱和尿有机酸分析等检测，这在各地医院和检查机构价格都不一样，高者可以达到一次1600元，而患儿普遍需要1~3个月做一次。”刘英娜说。
除了特医食品、检验检测的可及性和可负担性，困扰遗传代谢病患者的另一痛点就是治疗的连续性。
董慧告诉记者，很多遗传代谢病患者从出生开始就需要终身治疗，这意味着患者需要经历从儿科到成人治疗的过程。目前，国内一些医院已在探索让遗传代谢病患者成年后返回儿科就诊的渠道，以避免患者治疗连续性被打破。
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